【技術亮點】生物資訊技術解析染色體拓樸結構域與生物表徵關聯性
尚待解析的染色體三維拓樸關係，解讀生物表徵的關鍵缺口
在生物醫藥與基因遺傳領域中，科學家面臨的一大挑戰是：人體內每個細胞都攜帶 23 對染色體，若將其中的遺傳資訊（DNA）拉直，長度約達 2 公尺，但這些遺傳資訊必須被「塞進」直徑僅約 6 微米（百萬分之一公尺）的細胞核中。而染色體在細胞核內的「摺疊方式」與「空間分布」所形塑的三維拓樸結構與細胞表現功能息息相關。在過去生醫學家僅能透過DNA的一維序列（Sequence）排列組合了解遺傳因子間的交互關係，但用此低維度的框架卻難以完整詮釋現實三維空間建構的生物表徵，導致生醫應用上有許多遺傳、疾病等臨床問題無法有效解答。且染色體交互作用數據極為龐大、複雜度高，如何辨識具備生物意義的結構單元，是資訊處理上的巨大挑戰。
Hi-C 結合次世代定序技術與生物資訊分析方法，解構DNA拓撲結構域
本方法運用資訊科學、數學建模與深度學習技術，解構複雜的染色體摺疊機制。核心技術聚焦於「拓撲結構域」（Topology Associated Domain, TAD）的識別與特性分析，將生物問題轉譯為量化資訊模型。本方法透過Hi-C 結合次世代定序技術(next-generation sequencing)與生物資訊分析，以獲得全基因組層面的成對 DNA 相近序列，量化觀測染色體結構，DNA 在細胞核內的「摺疊方式」與「空間分布」會是決定生物表徵的關鍵。空間中相鄰的基因序列會形成獨立的調控區域，即TAD區段，以分隔不該對應的啟動子 （promoter） 與增強子 （enhancer），避免錯誤的調控，而不同的基因群集會產生不同生物特性，本技術能辨識TAD邊界以區分不同的基因功能性。在過去生物基因表徵與染色體三維拓樸關係去僅能由生物實驗觀測，本技術則藉由生物資訊分析以演算法處理大量生物數據，系統化驗證生物假說，例如本技術得以觀測果蠅在全基因體TAD的絕緣蛋白分佈，以及染色體結構是隨細胞發展而漸進式形成：從前期無任何特定模式，到晚期形成 TAD 結構。另外，本團隊針對HiC序列資料集已開發對應的開源工具：HimapTools，可對HiC contact maps進行生物資訊分析、搜尋等任務，提高生物數據的利用率及應用性。HimapTools: https://hicmaptools.readthedocs.io/en/latest/
三維基因地圖於臨床生物醫學之應用與突破
在產業發展層面，本技術展現生物資訊分析如何成為生命科學的助手，本技術不僅在基礎科學研究上有重大突破，在生技醫療產業亦具備深遠的應用潛力，在精準醫療、生技AI輔助研發、生物數據分析應用上都有發展潛能。本技術相關的產業應用如下：
- 精準藥物研發與標靶設計： 藥廠可利用基因拓樸結構找尋因摺疊異常導致的疾病，並開發對應的新型藥物，降低研發失敗率。
- 早期診斷與癌症預測： 透過檢測特定組織中 TAD 的破壞或邊界變化，可用為癌症早期診斷與治療。
- 生育輔助與篩檢： 透過觀察胚胎發育過程中的染色體結構變化，有助於發現發育異常的風險，提升生殖醫學的準確性。
- 生技資訊分析平台：HimapTools可進一步發展為生物資訊分析平台，提供全面的生物資料處理、展示與解析服務。
相關技術文件：
˙Tatyana G Kahn, Mikhail Savitsky, Chikuan Kuong, Caroline Jacquier, Giacomo Cavalli, Jia-Ming Chang*, Yuri B Schwartz* (2023) Topological screen identifies hundreds of Cp190- and CTCF-dependent Drosophila chromatin insulator elements. Science Advances, 9, eade0090. *共同通訊作者
˙Jia-Ming Chang*, Yi-Fu Weng, Wei-Ting Chang, Fu-An Lin, Giacomo Cavalli (2022) HiCmapTools: a tool to access HiC contact maps. BMC Bioinformatics, 23, 64.
˙Jhen Yuan Yang, Jia-Ming Chang* (2021) Pattern recognition of topologically associating domains using deep learning. BMC Bioinformatics, 22, 634.
˙Quentin Szabo, Daniel Jost, Jia-Ming Chang, Diego I. Cattoni, Giorgio L. Papadopoulos, Boyan Bonev, Tom Sexton, Julian Gurgo, Caroline Jacquier, Marcelo Nollmann, Frédéric Bantignies, Giacomo Cavalli (2018) TADs are 3D structural units of higher-order chromosome organization in Drosophila. Science Advances, 4(2), eaar8082.
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